Lorsque le navigateur qui découvrit Madère, João Gonçalves Zarco, traversait une « belle vallée arborisée », le 3 juillet 1419 ou 1420, il aperçut de vieux cèdres renversés par le mauvais temps. Il en fit construire une croix et nomma ce lieu Santa Cruz.
Le 8 mai 1440, Tristão « da Ilha » reçut la capitainerie de Machico. Le roi Infante D. Henrique, Régent de l’Ordre du Christ, précisa que « Je porte à Tristão, chevalier de ma Maison, de mon île de Madère, de la terre au-delà de Ribeira do Caniço dix pas, à partir de Ribeira en montant et, de là, traverser la montagne jusqu'à Ponta do Tristão ». Par conséquent, la capitainerie s'est étendue de Ponta da Oliveira (Caniço) à Ponta de São Lourenço et, de là, jusqu’à Ponta do Tristão (Porto Moniz), se connectant ensuite à Ponta da Oliveira, divisant l'île en diagonale. Indubitablement, par cette division, Santa Cruz appartenait à l'ancienne capitainerie de Machico.
Au début du 16e siècle, Santa Cruz se compare à Machico, dont elle dépendait administrativement, ayant plus d’habitants et de commerces, disposant même d’un bureau de douane pour l'expédition du rentable « négoce du sucre ». Dans ce métier se distinguent Urbano Lomelino, qui s'installa à Porto do Seixo, où il possédait une maison et un moulin, et qui plus tard, par disposition testamentaire pieuse, fonda le couvent de Nossa Senhora da Piedade de Santa Cruz, ou bien Nuno Fernandes Cardoso, qui s'installa à Gaula, propriétaire du manoir et de la Chapelle de S. João Latrão, ainsi comme la famille Salvago, et les sœurs Isabel et Leonor Álvares qui fondèrent la Chapelle Mãe de Deus, à Caniço.
En raison de la mauvaise gestion du capitaine-Donataire Tristão Vaz de la municipalité de Machico, et de la croissance de Santa Cruz, la puissante famille Freitas de Santa Cruz fit pression sur le monarque pour qu'il accorde une charte à la localité, ce qui se produit le 26 juin 1515, avec la création du statut de « Vila » (bourgade) et, le 15 décembre de la même année, l'obtention de la respective charte.
Cette nouvelle municipalité fut séparée de Machico, depuis Porto do Seixo jusqu’à Caniço.
Derrière cette rupture se cache l'influent João de Freitas, revenu d'Afrique du Nord en 1511, où il lutta vaillamment contre les Maures, écuyer et l’homme de confiance du roi D. Manuel 1er et, de ce fait, receveur de la localité de Santa Cruz. Ce fut lui, en effet, qui persuada le monarque de donner le statut de municipalité à ladite localité et ce fut même dans ses propriétés que se réunit le premier conseil municipal.
Si, durant la première année, la nouvelle mairie fonctionnait dans les propriétés du « patron », l'année suivante, elle fonctionna déjà dans espace propre, au portail gothique avec un arc brisé et des fenêtres jumelées, un bâtiment qui se maintient de nos jours et où fonctionne encore l'administration municipale.
La nouvelle église matrice de Santa Cruz, avec un plan de trois nefs, semblable à la cathédrale de Funchal, est pratiquement la deuxième église de l'île. Elle fut construite par João de Freitas et remplaça l'ancienne et vétuste chapelle de Bom Jesus, qui servait d'église paroissiale et dont il ne reste aujourd'hui que le toponyme. En 1533, elle était totalement prête lorsque João de Freitas fut autorisé à être enterré dans le chœur. Sa tombe en dalle de style flamand ornée d’une bordure en bronze, est encore visible aujourd'hui dans la chapelle de l’église.
La municipalité était essentiellement agricole, avec ses cultures en terrasses, appelés « poios », artistiquement cultivés et irrigués par des levadas (canaux d’irrigations) sinueuses, et connue notamment, aujourd’hui encore, pour la production d'oignon de Caniço et la culture et l'industrie de l'osier de Camacha.
À Caniço, l'industrie du tourisme connut, à partir des années 70, un grand essor, en tirant profit du magnifique front de mer, de la tranquillité, du climat doux et de la proximité de Funchal.